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Research trend of inflammasome regulators 이근식 강원대학교 수의과대학 염증은 생체 내외 다양한 비자기 물질에 대항하는 동물의 선천면역으로 염증반응 유도의 주축이 되는 인터류킨(IL)-1β는 인플라마좀(inflammasome)에 의해 성숙, 분비된다. 인플라마좀 활성은 다양한 증후군, 대사성 질환, 염증성 질환, 암에 영향을 준다는 보고되어 인플라마좀 활성을 조절할 수 있는 물질에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 이 중 이미 안전성이 검증되고 장기간 경구 투여가 가능한 식품 유래 물질들의 항 인플라마좀 효과에 대한 연구가치가 매우 높다. Dimethyl sulfoxide (DMSO)는 양친매성 분자로 유기물 용매제로 흔히 사용되고 있으며, 방광염, 관절염 등의 염증성 질환의 치료 약물로 연구되고 있다. DMSO는 대식세포에서 IL-1 전사를 억제하고 nucleotide-binding oligomerization domain (NOD), Leucine rich Repeat and Pyrin domain containing protein 3 (NLRP3)인플라마좀 활성을 억제하여 IL-1β 성숙, 활성형 caspase-1 분비, apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain (ASC) pyroptosome 형성을 감소시킨다. 하지만 DMSO 는 NLR family Caspase recruitment domains (CARD) domain-containing protein 4 (NLRC4) 및 absent in melanoma 2 (AIM2) 인플라마좀 활성에는 영향을 주지 않는 인플라마좀 선택적 억제 효과가 있음이 밝혀졌다. 한편 체내로 흡수된 DMSO는 체내에서 methylsulfonylmethane (MSM)으로 산화된다. MSM은 Allium속 채소들에 풍부하게 함유되어 있으며, DMSO와 비슷하게 IL-1α, IL-1β, IL-6, NLRP3 단백질 전사 발현을 억제하고 NLRP3 인플라마좀에 대해서 선택적 억제효과가 나타났다. 이러한 선택적 억제 효과는 NLRP3 인플라마좀 활성을 야기하는 미토콘드리아의 reactive oxygen species (ROS) 생성을 DMSO와 MSM이 억제하기 때문이다. 또한 DMSO는 lipopolysaccharide (LPS) 패혈증 질환모델과 inflammatory bowel diseases (IBD) 질환모델에서 또한 항염증 효과를 보여, 임상적으로 이용될 수 있는 충분한 가능성을 시사했다. 설포라판(sulforaphane)은 브로콜리, 콜리플라워, 양배추와 같은 십자화과에 풍부한 유기황 물질이다. 이미 설포라판은 항산화, 항염, 항암 효과가 보고되었으며 항염 효과의 연장선으로 항인플라마좀 작용 또한 가지고 있다. 인플라마좀 활성의 첫 단계인 준비단계(priming step)에서 NLRP3 유전자와 IL-1β 발현을 막았으며 NLRP3, NLRC4 인플라마좀 활성을 억제하는 인플라마좀 선택적 억제 효과가 나타났다. 설포라판은 monosodium urate crystals (MSU) 복막염 마우스 모델에서도 IL-1β 분비량을 감소시켰다. 이러한 염증성 사이토카인 생성 억제는 DMSO, MSM에서 볼 수 있었던 미토콘드리아 ROS 생성 억제에 따른 것으로 보이며, 이를 통해 특정 식물 추출물에서 나타나는 항염효과는 유기황에서 기인한다고 추측해볼 수 있다. 또한 미나리로 대표되는 산형과 식물의 약리효과 물질인 hyperoside와 isorhamnetin도 항인플라마좀 효과가 있는 것으로 보고되었다. Isorhamnetin은 전염증성 사이토카인과 NLRP3 유전자 발현을 억제하여 인플라마좀의 준비 단계를 예방하였음. 또한 isorhamnetin은 NLRP3 과 AIM2 인플라마좀 활성을 선택적으로 억제하였다. Hyperoside는 사이토카인 발현에는 영향을 미치지 않았지만, NLRC4 과 AIM2 인플라마좀 활성을 선택적으로 억제하였다. 이와 같이 미니라 유래 성분이 다른 인플라마좀 활성 억제효과를 나타내어 인플라마좀 조절에 대한 약리적 선택성을 증가시킬 수 있음을 사사하였다. 홍삼은 한의학에서 오랜 기간 사용해온 식물유래 치료약재로 면역 조절제로 많은 검증이 되어 있다. 사포닌(ginsenoside)은 홍삼의 주된 약리 작용 물질로 다방면으로 연구가 진행되었으며 인플라마좀 활성 조절 역시 연구되었다. 홍삼 및 그 사포닌은 IL-1β 및 NLRP3 유전자 발현 및 단백질 전사 발현을 억제하였고 선택적으로 NLRP3 과 AIM2 인플라마좀 활성을 억제하였다. 반면 홍삼은 다량의 비 사포닌(non-saponin) 성분으로 구성되어 있다. 비사포닌 성분은 사포닌과 반대로 toll-like receptor (TLR) 4를 경유하여 인플라마좀 활성 준비단계에서 관련 단백질 전사를 유도하다. 하지만, 인플라마좀 활성에는 직접적으로 관여하지 않았다. 면역 증진 효과 보조제로 널리 사용되는 홍삼의 이러한 이중적인 효과는 면역질환 환자의 치료를 위한 염증 반응의 방향과 정도를 파악하는데 유용하게 사용될 수 있다. 위와 같은 항인플라마좀 효과는 식물 유래 물질에만 국한되어 있지 않다. Poly-gamma-glutamic acid (γ-PGA)는 바실루스속에 속하는 고초균의 합성물로 청국장에 풍부하게 함유되어 있으며, 현재 백신 보조제(adjuvant)나 히드로겔(hydrogel) 성분으로 사용되고 있다. γ-PGA는 TLR4 시그널을 경유하여 전염증성 사이토카인의 발현은 증가시키는 한편 NLRP3, NLRC4, AIM2 인플라마좀 활성을 모두 억제시키는 것으로 나타났다. 이처럼 사이트카인 생성과 성숙 측면에서 모순적인 효과를 나타내지만 결론적으로, LPS 패혈증 모델에서는 폐사율을 완화시킨 결과를 보였다. 또한 균계에 속하는 표고버섯에서 추출한 렌티난(lentinan)은 β-glucan계열로 항암효과가 이미 보고된 다당류이다. 렌티난은 전염증성 사이토카인과 인플라마좀 구성 단백질 발현을 증가시키고 AIM2 인플라마좀에 대해서만 선택적 억제 효과를 보였다. AIM2 인플라마좀을 선택적으로 활성시키는 리스테리아(Listeria monocytogenes)를 투여한 마우스 모델에서 복강내 IL-1β 분비량을 감소시켰다. 또한 렌티난은 비전형적(non-canonical) 인플라마좀 활성을 억제하여 내독소혈증 마우스 모델의 사망률을 경감시켰다. 이러한 렌티난의 새로운 항인플라마좀 효과는 기존의 항암효과와 함께 새로운 렌티난의 약리효과로 제시되었다. 이처럼 우리 일상 속 다양한 식품군의 특정 성분들의 항염 및 항인플라마좀 성질을 가지고 있다. 이 물질들을 바탕으로 만들어질 치료제 및 치료보조제는 장기간 투여에 따른 부작용이나 급성 독성 측면에서 비교적 자유롭다. 인플라마좀 활성 조절에 대한 연구는 다방면에서 활발히 진행되고 일부는 실제로 임상에서 적용되고 있다. 하지만 아직 NLRP3 인플라마좀 활성 조절 또는 그 결과물인 IL-1 작용 억제에 국한되어 있다. 모든 생체반응과 마찬가지로 염증반응은 항상성 유지가 필수적이다. 따라서 일부 식품유래물질들의 이중적 효과는 이 항상성 조절 차원에서 생체균형에 중요한 역할을 담당할 것으로 판단되고, 또한 NLRC4와 AIM2 인플라마좀 활성 조절 역시 우리의 질병 치료에 중요한 역할을 담당할 것으로 사료된다.